題目:        大容量注射劑生產工藝規程通則				編號:PP-ZJ-dz***-**
起草人:	部門審核:	QA審核：	批準人:	發布日期:
日  期:	日    期:	日   期：	日  期:	生效日期:
分發部門：生產技術科、制劑車間				取代：

 
目    錄
 
1．大容量注射劑生產區概況
2． 需要驗證的關鍵工序及工藝驗證
3． 工藝流程的實施
4．操作過程及工藝條件
5．技術安全、工藝衛生及勞動保護
6．物料平衡及技經指標
7． 設備一覽表
8． 崗位定員
9． 附件（含設備操作、清潔規程）
10．變更記錄

 
1．  大容量注射劑生產區概況
本生產區面積904㎡，其中1萬級凈化區域167㎡，10萬級凈化區域174㎡。
大容量注射劑車間采用10萬級和1萬級（局部百級）空氣凈化潔凈級別，10萬級區域設置緩沖、更衣、洗滌、潔具、稱量、配碳、濃配、洗瓶等，1萬級區域設置緩沖、更衣更鞋、稀配、化驗、灌裝、加塞、軋蓋、洗滌、存放、潔具等功能間，所有隔斷采用無粉塵產生的靜電噴涂彩鋼板，結合處采用圓角處理，不易產生積灰；人員經過三次更衣和二次更鞋后進入潔凈區操作，物料進入潔凈區均采用傳遞窗或氣閘進行傳遞，人流、物流的進入相對分開，保證了潔凈區空氣潔凈度要求；生產設備均采用優質不銹鋼材料制造，采用洗瓶、灌裝、壓塞、軋蓋聯動線生產，其中洗瓶出口、灌裝、加塞采用百級層流保護，滅菌器采用水浴式滅菌器。
1．1  大容量注射劑生產工藝流程圖（見后頁）
1．2  大容量注射劑生產區工藝布局布置圖（見后頁）
1．3  大容量注射劑生產區工藝設備布置圖（見后頁）
1．4  大容量注射劑生產區送回風口平面布置圖（見后頁）
 
2． 需要驗證的關鍵工序及工藝驗證

項目名稱	驗證編號
純化水系統驗證	VP-ZJ-gy003
注射用水系統驗證	VP-ZJ-gy004
氮氣系統驗證方案及報告	VP- ZJ-gy005
制劑車間（液體）壓縮空氣系統驗證	VP-ZJ-gy006
大容量注射劑車間空氣凈化系統驗證	VP-ZJ-dz001
大容量注射劑聯動機驗證	VP-ZJ-dz002
全自動膠塞清洗機驗證	VP-ZJ-dz003
大容量注射劑配料罐及管路系統驗證	VP-ZJ-dz004
大容量注射劑過濾系統驗證	VP-ZJ-dz005
PSMD2000水浴式滅菌器驗證	VP-ZJ-dz006
大容量注射劑生產工藝驗證	VP-ZJ-dz007
大容量注射劑在線清洗驗證方案	VP-ZJ-dz008

以上項目按驗證文件規定，均已在規定周期內進行相關的驗證，驗證方案及報告見相應文件。



3．工藝流程的實施
3．1 批生產指令的簽發
3．1．1  批生產指令由車間技術負責人根據生產計劃表起草，并依據產品工藝規程于生產前一個工作日制定。
3．1．2  批生產指令應經QA質監員審核并簽字，由車間主任簽字批準后生效。
3．2  生產批記錄的發放
3．2．1  除配制工序和包裝工序外，工序相應的生產批記錄于生產當日由車間工藝質監員發放給各工序負責人，并于工序結束當日填寫完整返回車間工藝質監員處匯總。
3．2．2  配制工序和包裝工序的生產批記錄于生產前一天由車間工藝質監員隨同批生產指令或批包裝指令一同發放，并于工序結束當日填寫完整返回車間工藝質監員處匯總。
3．2．3  所有生產工序必須按批生產（包裝）指令執行。
3．3  工藝用水的管理使用
3．3．1  純化水、注射用水系統由工程設備科管理，制水工序制備而得。
3．3．2  按照SMP-ZL-qa024，純化水每周生產第一個工作日由QA質監員取樣送QC檢驗，注射用水在生產期間每天下午三點由QA質監員取樣送QC檢驗，QC檢驗合格后出具報告單由QA質監員交至車間工藝質監員。
3．3．3  車間配料崗位投料前，確認所用注射用水經檢驗符合規定，記錄使用注射用水的批號檢驗報告單附批生產記錄中。
3．3．4  車間在沒有收到工藝用水檢驗報告單的情況下，不得進行生產操作。
3．4  各工序?。簦右挥[

工  序	取樣數	取樣人	參照文件	接收部門
配  制	200ml	QA質監員	中間體檢驗	QC
滅  菌	12支/柜		無菌檢查
包  裝	45瓶（盒）		檢驗、留樣	QC、QA

3．5  批包裝指令的簽發
3．5．1  車間技術負責人在滅菌工序完成后對半成品數量、質量等方面進行審核并對照生產工藝檢查已完成的工作是否按工藝執行。
3．5．2  車間技術負責人計算理論成品率和預計成品率后根據SMP-JS-016判定生產是否異常，如有異常按SMP-JS-012調查分析原因。
3．5．3  批審查通過后車間技術負責人依據產品工藝規程于包裝前一個工作日簽發批包裝指令。批包裝指令應經QA質監員審核并簽字，由車間主任簽字批準后生效。
 
3．6  批生產記錄在交由車間工藝質監員匯總后，車間技術負責人審核并簽名，要求在包裝完成的兩個工作日內送質監科。
 
4．操作過程及工藝條件
4．1  工藝用水
    4．1．1  操作過程
    4．1．1．1  原水為符合國家飲用水的標準自來水。
    4．1．1．2  純化水由原水經機械過濾→活性炭過濾→精濾（保安）→一級反滲透→二級反滲透→脫氣塔→進入貯罐→紫外燈滅菌→膜過濾→各使用點。
    4．1．1．3  注射用水由純化水經多效蒸餾水機經過蒸餾而得。
    4．1．2  工藝條件
    4．1．2．1  原水應符合國家飲用水標準。
    4．1．2．2  原水的預處理的進水流量應≤8.6m³／h。
    4．1．2．3  純化水的電導率應≤2us／cm，離子檢查符合«中國藥典»2000版二部"純化水"的標準。
注射用水的電導率≤2us／cm，離子檢查符合«中國藥典»2000版二部"注射用水"的標準。
    4．2  配制工序
    4．2．1  操作過程
    4．2．1．1  按批生產指令，開領料單由車間主任簽字后，憑領料單領取原輔料。
    4．2．1．2  根據原輔料檢驗報告書，對原輔料的品名、批號、生產廠家規程及數量核對，并分別稱（量）取所需原輔料，各不同品種的具體操作按"工藝規程各論"執行。
    4．2．1．3  原輔料的計算、稱量、投料必須進行復核，操作人、復核人均應在原始記錄上簽名。
    4．2．1．4  過濾前及本批生產結束，濾芯均需要做氣泡點測試，應符合SOP-ZJ-dz022規定。
    4．2．1．5  配料過程中，凡接觸藥液的配制容器、管道、用具等均需做特別處理。
    4．2．1．6  稱量時使用經計量檢定合格，標有在有效期內的合格證的衡器，每次使用前應檢查核對。
4．2．2  工藝條件
    4．2．2．1  配制用注射用水應符合«中國藥典»2000年版二部"注射用水標準"。
 
4．2．2．2  其余工藝條件按"工藝規程各論"執行。
    4．2．2．3  藥液從稀配到灌裝結束應不超過4小時（特殊品種另定）。
4．3  理瓶外洗工序
4．3．1  操作過程
按批生產指令領取輸液瓶并除去外包裝，在理瓶間經理瓶轉盤送入外洗機，瓶身外表面清洗干凈后進入潔凈區，具體操作見SOP-ZJ-dz002。
    4．3．2  工藝條件
4．3．2．1  外洗機采用純化水進行清洗，毛刷無斷裂、脫毛。
    4．4  洗瓶工序
4．4．1  操作過程
輸送帶將外洗好的輸液瓶送至超聲波洗瓶機內進行清洗，具體操作見SOP-ZJ-dz006。
4．4．2  工藝條件
4．4．2．1  純化水應符合«中國藥典»2000年版二部標準
            注射用水應符合«中國藥典»2000年版二部標準
4．4．2．2  超聲波槽水溫應控制在40~50℃；檢查超聲波強度2kw×2組（折合電流約9A/組），大于額定電流的80%屬正常，在線操作須每小時記錄一次。
4．4．2．3  注射用水壓力0.15~0.20Mpa，流量4m³/h。噴射管路壓力，表壓為0.10~0.15Mpa。
4．4．2．4  超聲波洗瓶出口處取潔凈輸液瓶用過濾注射用水蕩洗后進行不溶性微粒監測，要求10μm以上的微粒不得過20粒/ml，25μm以上的微粒不得過2粒/ml。
4．5  膠塞清洗工序
4．5．1  操作過程
將已脫包的膠塞通過全自動膠塞清洗機吸料裝置送入清洗機內腔，設定清程序后開始清洗、硅化、滅菌及干燥。出料在百級層流罩下進行。
4．5．2  工藝條件
4．5．2．1  注射用水應符合«中國藥典»2000年版二部標準。終端使用0.22μm的聚醚砜濾芯過濾。
4．5．2．2  對硅化前最后沖洗水和清潔膠塞分別進行不溶性微粒監測，要求10μm以上的微粒不得過20粒/ml，25μm以上的微粒不得過2粒/ml。
4．6  灌裝、壓塞工序
4．6．1  操作過程
 
4．6．1．1  將已處理的灌裝機、閥門等安裝好，用0.22µm濾芯過濾的新鮮注射用水清洗，調試灌裝機，并校正裝量，并抽干注射用水。
4．6．1．2  接通藥液管道，將開始打出的適量藥液回入配制，重新過濾，并檢查澄明度合格后，開始灌裝；灌裝時每半小時抽檢裝量一次，灌裝容量可通過灌裝機上的藥液調節閥進行流量調節達到要求裝量，并填寫在原始記錄上。
4．6．1．3  將清潔無菌的膠塞倒入理塞斗，開振蕩器調節旋鈕使膠塞充滿送塞軌道。
4．6．2  工藝條件
4．6．2．1  量筒檢測裝量，100ml產品理論裝量為102.0ml，在線控制在100.0～103.0ml。
4．6．2．2  灌裝壓塞間內的風速，換氣次數，塵埃粒子，菌落數，溫度濕度按百級層流潔凈環境監控制度執行。
4．6．2．3  從傳送帶上取已軋蓋產品，進行澄明度檢查（20瓶/次）和不容性微粒（1瓶/次）監測，要求10μm以上的微粒不得過20粒/ml，25μm以上的微粒不得過2粒/ml。
4．6．2．4  已灌裝的半成品，應在6小時內滅菌。
4．7  軋蓋工序
4．7．1  操作過程
篩選好蓋子裝入理蓋斗內。檢查瓶口瓶蓋高度與軋蓋位置。開理蓋振蕩器調節旋鈕至所需要的量充滿送蓋軌道。運行中應時刻注意絞龍與撥輪及軋頭軋刀運轉情況。每半小時抽查一次軋蓋是否完好。
4．7．2  工藝條件
每半小時檢查軋蓋質量，用三指擰法檢查軋蓋嚴密性，不能有歪蓋、松蓋及皺紋。
4．8   滅菌工序
4．8．1  操作過程
4．8．1．1  按批生產記錄，設定好溫度、時間等數據。
4．8．1．2  將軋蓋后的輸液產品根據產品流轉卡，核對品名、規格、批號、數量正確后，送入滅菌柜中進行滅菌，具體操作見SOP-ZJ-dz034。
4．8．1．3  同一批號需要多個滅菌柜次滅菌時，需由車間技術負責人編制亞批號，滅菌負責人填寫產品流轉卡對滅菌產品和未滅菌產品以及不同亞批號產品加以區分，并嚴格控制操作間的人員進入。
4．8．2  工藝條件
    4．8．2．1  按產品"工藝規程各論"執行。
 
4．9  燈檢
4．9．1  操作過程
產品由卸瓶機輸送至工作臺面，并由轉盤將產品送上輸送帶，上燈檢臺燈檢。按衛生部《澄明度檢查細則和判斷標準》進行燈檢，并燈檢合格產品由輸送帶送到下道工序。不同亞批號要分別燈檢，不得混淆。具體操作見SOP-ZJ-dz036。
    4．9．2  工藝條件
4．9．2．1  按產品"工藝規程各論"執行。
4．10  貼簽、裝箱工序
4．10．1  操作過程
4．10．1．1  由燈檢輸送帶輸出的成品進入到貼簽工段。并由質監員檢查該產品名稱、規格以及批號有效期的瓶貼，放置其設備上。再由氣缸用正負壓縮空氣將瓶貼貼在輸液瓶上。
4．10．1．2  根據批包裝指令領取包裝材料，由質監員核對裝箱單、拼箱單等內容。在無誤的情況下進行封箱入庫。
4．10．1．3  不同亞批號要分別貼簽和包裝，拼箱要有拼箱單。
    4．10．2 工藝條件
4．10．2．1 按產品"工藝規程各論"執行。
 
5．技術安全、工藝衛生及勞動保護
5．1  技術安全
5．1．1  操作人員操作時應按規定穿戴好勞保用品，并嚴格按設備操作規程進行操作，
做到人離、關機、關水、關電。
    5．1．2  灌裝應嚴格控制氮氣的壓力，操作完及時關閉氮氣開關及一切電源開關。
    5．1．3  包裝材料嚴格防火措施。
5．1．4  相關崗位應防酸、堿等化學試劑損傷。
5．2  工藝衛生
    5．2．1  洗瓶、濃配、稀配、灌裝壓塞區域的風速、換氣次數、塵埃粒子、菌落數、溫濕度按"潔凈環境監控制度"執行。
    5．2．2  各工序執行廠房、設備的清潔規程和清場管理制度。
5．2．3  操作人員按規定穿戴好工作衣、帽，一萬級、局部百級區域需戴好口罩。
5．3  勞動保護
 
5．3．1  產生粉塵的房間（如稱量間）在操作過程中，應開啟除塵罩。
    5．3．2  使用注射用水、烘箱時要注意安全，以防燙傷。
    5．3．3  除國家有關勞保規定外，本生產線無特殊勞保要求。
 
6．物料平衡及技經指標

參  數	單位	技經指標
a．  計劃配制量 b．  上批回收藥液量 c．  理論裝量 d．  輸液瓶實耗數 e．  理瓶破損瓶數 f．   滅菌半成品數 g．  滅菌取樣數 h．  燈檢剔除品數 i．   成品入庫數 j．   留樣量 k．  本批剩余藥液	ml ml ml 瓶 瓶 瓶 瓶 瓶 瓶 瓶 ml	1．  灌軋半成品收率= c·f/（a+b-k）×100% 2．  燈檢合格率=（i+j）/（h+i+j）×100% 3．  輸液瓶利用率=（i+h）/（d+e）×100% 4．  總平衡率=[（g+h+i+j）·c+k]/（a+b）×100% 5．  成品率= i·c/（a+b-k）×100%

 
7．設備一覽表

序號	設備名稱	規格型號	生產能力	數量	生產廠家
1	純化水制備系統	二級RO	6.0噸/h	1	太倉華辰凈化設備有限公司
2	多效蒸餾水機	NLD2000-5	2.0噸/h	1	淄博華周制藥設備有限公司
3	搪玻璃濃配料系統	500L	——	1	蘇州法德爾搪瓷玻璃設備有限公司
4	不銹鋼稀配料系統	2000L	——	1	常熟市科慧生物制藥設備廠
5	搪玻璃稀配料系統	2000L	——	1	蘇州法德爾搪瓷玻璃設備有限公司
6	大輸液聯動機組	BSY50/100-120A	20-120瓶/min	1	湖南千山制藥機械股份有限公司
7	自動上瓶機	SP30/100	60-120瓶/min	1	湖南千山制藥機械股份有限公司
8	水浴式滅菌器	PSMD2000	6500瓶(100ml)	2	山東新華醫療器械股份有限公司
9	自動卸瓶機	XP30/100	60-120瓶/min	1	湖南千山制藥機械股份有限公司
10	全自動膠塞清洗機	JQT-150	1萬只/Ø32×12	1	連云港千櫻醫療設備有限公司
11	直線式貼標簽機	TNZ120	9000瓶/h	1	湖南千山制藥機械股份有限公司
12	熱風循環烘箱	RXH-7-C-f	——	2	江陰干燥設備有限公司

 
8．崗位定員

崗位	管理	工藝員		理瓶	洗瓶	灌裝	壓塞	總計
人數	1	1		1	1	2	1	32
崗位	配料	軋蓋	滅菌	卸瓶	燈檢	貼簽	裝箱
人數	3	1	2	1	6	2	10

 
9．附件
9．1 附件目錄

文  件  名  稱	文件編號
理瓶工序崗位操作規程	SOP-ZJ-dz002
理瓶外洗工序清潔規程	SOP-ZJ-dz003
膠塞清洗崗位操作規程	SOP-ZJ-dz004
膠塞清洗工序清潔規程	SOP-ZJ-dz005
洗瓶工序崗位操作規程	SOP-ZJ-dz006
洗瓶工序清潔規程	SOP-ZJ-dz007
配制工序崗位操作規程	SOP-ZJ-dz008
配制工序清潔規程	SOP-ZJ-dz009
灌裝工序崗位操作規程	SOP-ZJ-dz027
壓塞崗位操作規程	SOP-ZJ-dz029
灌裝（壓塞）工序清潔規程	SOP-ZJ-dz030
軋蓋崗位操作規程	SOP-ZJ-dz031
軋蓋工序清潔規程	SOP-ZJ-dz032
上瓶(卸瓶)操作規程	SOP-ZJ-dz033
滅菌工序崗位操作規程	SOP-ZJ-dz034
滅菌工序清潔規程	SOP-ZJ-dz035
燈檢工序崗位操作規程	SOP-ZJ-dz036
燈檢工序清潔規程	SOP-ZJ-dz037
貼簽崗位操作規程	SOP-ZJ-dz038
包裝管理規程	SOP-ZJ-dz040
包裝工序清潔規程	SOP-ZJ-dz041

 

 
10．變更記錄
名稱：                              規格：                    編號：

變 更 內 容	變更的依據	變更實施時間	變更批準人	備注